Алгоритм F0 был впервые введен в международную практику пищевой промышленности в 1968 году и предложен FDA в 1976 году для фармацевтической стерилизации парентеральных препаратов большого объема: в настоящее время он официально включен в большинство фармакопей. Тем не менее, к F0 по-прежнему относятся с некоторым подозрением с концептуальной точки зрения и часто неправильно интерпретируют.

Всегда необходимо помнить, что F0 был изобретен в промышленной области для процессов тепловой стерилизации водосодержащих продуктов. Цель данного технического руководства, впервые распространенного в 1988 году и постоянно пересматриваемого, состоит в том, чтобы разъяснить природу F0 и связанных с ним параметров (D, z, PNSU/SAL), а также объяснить их использование и ограничения для настройки, регулирования, контроля и валидации процессов тепловой стерилизации.

Расчет в режиме реального времени с помощью компьютеризированного автоклава

Электронная технология позволяет использовать контроллер технологического процесса для комплексного управления стерилизационным автоклавом. Если контроллер процесса достаточно сложен, то, помимо обычных функций управления, мониторинга и сигнализации, он также может вычислять F0 в режиме реального времени и, следовательно, позволяет, если это биологически целесообразно, управлять процессом на основе этого алгоритма. Например, типичная компьютеризированная система управления автоклавом работает следующим образом.

Как правило, автоклав оснащен несколькими датчиками температуры в своей камере. Эти датчики контролируют процесс: один из них вставляется в сливной трубопровод стерилизатора, а другие являются гибкими и могут быть вставлены в емкости для стерилизации и погружены в раствор, содержащийся в них. Оператор может выбрать для управления процессом стерилизации три альтернативных режима.

Традиционное управление, основанное на времени выдержки

Программист предварительно устанавливает четыре параметра:

1. заданная температура стерилизации, например, 121°C

2. установите температуру стерилизации в пределах этого значения, например, 120,5°C + 1°C, чтобы допустимый диапазон колебаний составлял от 120,5°C до 121,5°C

3. продолжительность этапа стерилизации, например, 20 минут

4. допустимое время отклонения от нижнего предела диапазона колебаний температуры стерилизации, например, 10 минут

В этих условиях фаза стерилизации начинается, когда значение «самого холодного» термодатчика из числа тех, которые используются программистом для управления процессом, достигает допустимого диапазона. Если все колебания всех тепловых датчиков остаются в допустимом диапазоне колебаний, фаза стерилизации заканчивается через 20 минут после того, как в этот диапазон войдет самый «холодный» тепловой датчик. Однако, если один или несколько тепловых датчиков становятся холоднее нижнего предела допустимых колебаний, компьютер реагирует следующим образом.

Продолжительность «выходов» (независимо от того, какими тепловыми датчиками они были зафиксированы) по отдельности меньше, чем параметр, предварительно установленный на шаге 4 (в примере — 10 минут): отсчет времени стерилизации остается неизменным во время «выходов», и, следовательно, продолжительность фазы стерилизации увеличивается на значение суммы всех выходов одного и того же датчика.

«Отклонение» превышает значение параметра, заданного в пункте 4, например, на 12 минут: как только отклонение превышает 10 минут, фаза стерилизации возобновляется с самого начала, и отсчет времени стерилизации возобновляется только тогда, когда температура возвращается в допустимый диапазон. Сигналы тревоги «Недостаточная температура стерилизации» и «Время стерилизации приостановлено» или «Время стерилизации сброшено» отслеживают вышеуказанные отклонения.

Управление на основе F0

Ответственный за процесс стерилизации устанавливает следующие параметры:

1. заданная температура стерилизации, например 121°C

2. установите температуру стерилизации в пределах этого значения, например, 120,5°C + 1°C, чтобы допустимый диапазон колебаний составлял от 120,5°C до 121,5°C

3. заданное значение F0, которое, будучи измерено самым холодным датчиком, приводит к завершению фазы стерилизации, например, F0 = 15’ (F0 регулируется в диапазоне от 1 до очень высоких значений).

4. начальная расчетная температура F0, которая обычно может быть предварительно установлена в диапазоне от 90°C и выше (всегда необходимо проверять предыдущее достижение влажно-тепловых условий). Если начальная температура расчета установлена на значение на 0,5°C ниже температуры стерилизации (как в примере 1, см. ниже), то учитываются только смертельные дозы, полученные на этапе стерилизации. Если температура установлена на 100°C (как в примере 2, см. ниже), то для завершения этапа стерилизации учитываются смертельные дозы, полученные при нагревании, в то время как смертельные дозы, полученные при охлаждении (до заданного значения), также учитываются при расчете. Всегда необходимо помнить, что для придания значениям F0 биологического значения должны быть достигнуты и сохранены влажно-тепловые условия. По этой причине рекомендуется не рассчитывать значения F0 для температур, которые ниже минимальной температуры стерилизации (120,5°C в наших примерах), когда твердая/пористая товары стерилизуются.

5. значение температурного коэффициента z, которое варьируется в диапазоне от 5°C до 20°C, но обычно устанавливается равным 10°C (для получения правильного значения F0).

Расчет F0 выполняется независимо для каждого датчика за очень короткий промежуток времени: например, за 1 секунду или меньше. Таким образом, каждую секунду или реже и отдельно для каждого датчика температуры, используемого для мониторинга процесса, компьютер измеряет температуру на входе и выходе из временной базы, усредняет их, вводит эту среднюю температуру в формулу F0, вычисляет частичное значение F0 и добавляет его к ранее накопленному значению F0 для этого датчика.

Каждый раз, когда программист выбирает интервал времени, эти значения записываются и выводятся на печать в цифровом виде. Значения, полученные самыми холодными и самыми горячими датчиками, отображаются на экране и обновляются каждые 1 или 2 секунды. Когда они достигают заданного целевого значения, фаза стерилизации заканчивается. Давайте рассмотрим несколько примеров управления на основе F0, которые прояснят приведенное выше описание. Для простоты они относятся к одному датчику.

Расчет значения F0 начинается с момента начала стерилизации, т.е. когда начальная температура расчета соответствует минимальной температуре стерилизации, т.е. нижней границе допустимого диапазона температур стерилизации. Фаза заканчивается, когда датчик “самый холодный в среднем” набирает целевое значение F0 (в данном случае 12’). Расчет значения F0 завершается почти сразу после завершения этапа стерилизации и прекращения действия влажно-теплового режима (например, при создании вакуума для сушки).

Расчет F0 начинается уже тогда, когда датчик превышает заданное значение на этапе нагрева (в данном примере 100°C, поскольку контрольные датчики погружены в водный продукт). Когда начинается фаза стерилизации, датчик уже набрал значение F0, равное 1,1’. Фаза стерилизации заканчивается, когда датчик наберет заданное значение F0 (в данном случае 15’). Однако расчет F0 продолжается до тех пор, пока датчик не выйдет за пределы заданного значения 100°C. Таким образом, можно видеть, что на этапе охлаждения водного продукта обеспечивается дополнительная смертельная доза F0 = 0,9’.

Расчет смертельных доз, получаемых при нагревании и охлаждении, необходим при окончательной стерилизации высокочувствительных к воздействию тепла препаратов. Возможность выбора значений z позволяет рассчитать смертельные дозы с учетом характеристик термочувствительности конкретного и критически важного контаминирующего микроорганизма. Эту возможность следует рассматривать как уточнение в расчетах, допускаемое возможностями компьютера. Очевидно, что при управлении процессом в соответствии с F0 «отклонения» от допустимого диапазона колебаний температуры больше не вызывают реакций. Фактически, если температура падает, смертельная доза, накопленная за этот период, автоматически уменьшается при расчете F0. При повышении температуры происходит обратное. Однако «отклонения» от допустимого температурного диапазона (как выше, так и ниже его) по-прежнему вызывают сигнал тревоги «Недостаточная температура стерилизации», в то время как приостановка или сброс времени стерилизации больше неприменимы. Система управления процессом стерилизации на основе F0 позволяет рационально управлять процессом даже в случае отключения электроэнергии. В таких условиях контроллер процесса, работающий от аккумулятора, продолжает работать, но, естественно, больше не получает сигналы от автоклава; сам автоклав также не может выполнять командные сигналы, посылаемые контроллером процесса. В случае отключения питания все клапаны автоклава и запорные устройства естественным образом переводятся в исходное положение, что соответствует максимальному уровню безопасности.

Предположим, что во время стерилизации произошло отключение питания. Контроллер процесса способен определять время начала и окончания отключения питания, а также температуру, при которой каждый тепловой датчик входит в режим отключения питания и выходит из него. На практике выполняются условия; как и в предыдущих примерах, для простоты показан один датчик. Естественно, контроллер не смог определить тенденцию изменения температуры в течение интервала времени Ts-Te после восстановления питания, поэтому он вычисляет F0 для этого интервала времени на основе линейной интерполяции между температурами Ts-Te. Такой расчет является консервативным по отношению к фактическому изменению температуры (показано пунктирными линиями). Даже если это не сразу становится понятным, форму фактического изменения температуры можно легко продемонстрировать с помощью экспериментальных исследований.

Если сбой в подаче питания продолжался достаточно долго, чтобы привести к отклонению температуры от начального значения расчета F0 (например, 100°C), реакция компьютера на прекращение подачи питания и может быть обобщена следующим образом: линейная интерполяция между Ts и Te; расчет значение F0 при отключении питания в виде линейной интерполяции между температурами Ts-100°C для временного интервала te -ts; по окончании отключения обычный расчет значения F0 возобновляется только тогда, когда температура снова превышает 100°C.

Очевидно, что контроль стерилизации на основе F0 чрезвычайно полезен во всех процессах стерилизации. Он практически незаменим, когда необходимо стерилизовать высокочувствительные к нагреву продукты, для которых при валидации был применен подход «вероятности выживания». Термодатчики, включенные для расчета, естественно, должны быть вставлены в несколько репрезентативных устройств, расположенных в точке (или, что более реалистично, в области) загрузки, которая была определена как «самая холодная» во время проверки.

Контроль на основе времени стерилизации с расчетом/распечаткой значений температуры

Управление стерилизацией осуществляется в точности так, как указано в предыдущем пункте 1 статьи. Однако программист также предварительно устанавливает параметры 6  и 7. Таким образом, эта фаза завершается при достижении «эффективного» времени стерилизации, но одновременно выполняется расчет F0 и выводится на печать (для каждого включенного датчика). как указано в пункте 2. Этот расчет предназначен только для проверки, но, тем не менее, важен, поскольку позволяет определить смертельные дозы, полученные в точках, контролируемых включенными тепловыми датчиками.

Расчет чрезвычайно полезен, когда процесс стерилизации проверяется с использованием метода «избыточной дозы» (т.е. «сверхизбыточной смертельной дозы»), при котором, как известно, необходимо доказать, что смертельная доза, равная указанному минимуму, была введена на этапе стерилизации в самую холодную точку загрузки.. Очевидно, что если в репрезентативные контейнеры, расположенные в наиболее холодных точках загрузки, поместить пару гибких датчиков, поддерживающих расчет F0 (и соответствующим образом настроенных для этой цели), то они обеспечат значения F0, которые могут быть приняты в качестве однозначного доказательства выполнения стерилизации в соответствии с ранее выполненными процедурами.