Первичная сушка — сублимация
Первичная сушка — это термин, обозначающий период сублимационной сушки, в течение которого происходит процесс сублимации льда. При проектировании процесса лиофилизации данного материала следует определить следующие параметры процесса: давление в сублимационной камере и интенсивность подвода тепла. Поток подводимого тепла зависит от способа нагрева. В случае контактного нагрева необходимо установить соответствующую температуру полки. При нагреве материала излучением следует выбирать расстояние от материала, диапазон инфракрасного излучения и интенсивность излучения.
оси ломтика, а также на его верхней и нижней поверхности при лиофилизации ломтиков яблока толщиной 1 см. Процесс проводили при давлении 63 Па и различных температурах полки (Т): (А) — Т = 10 С; (Б) — Т = 50 С
В случае микроволнового нагрева важна интенсивность микроволн и продолжительность их действия. Еще одним параметром процесса является температура поверхности конденсатора, но этот параметр является результатом проектирования цикла охлаждения в сублимационной сушилке. Температура поверхности конденсатора должна быть примерно от 60 до 80 С в зависимости от типа лиофилизированного материала. Поэтому заданное давление в камере, давление пара над поверхностью сублимации и температуру конденсатора следует определять на этапе проектирования контура хладагента. Следует помнить, что в процессе десублимации или осаждения температура поверхности увеличивается. Образующийся ледяной слой представляет собой сопротивление теплопередаче, которое увеличивается с увеличением толщины льда. Это сопротивление вызывает температурный градиент между поверхностью льда и поверхностью конденсатора. Поэтому важно удалить этот слой во время процесса или следует спроектировать большую площадь поверхности конденсатора, чтобы слой льда не был слишком толстым.
В период сублимации количество подаваемого тепла должно соответствовать количеству тепла, необходимому для сублимации льда. Тепло может подаваться за счет теплопроводности, теплового излучения или микроволнового нагрева. Для протекания процесса сублимации необходимо выполнение двух основных условий: возвышенный пар должен постоянно удаляться из зоны сублимации и для поддержания перепада давления пара, приводящего к удалению водяного пара из камеры, необходимо тепло, необходимое для протекания процесса сублимации. сублимация должна непрерывно подаваться в материал. Если какое-либо из этих двух основных условий не выполняется, возникают некоторые неблагоприятные явления, такие как размягчение, оттаивание, выпучивание или разрушение конструкции.
Процесс сублимации происходит с поверхности продукта при снижении давления в сублимационной сушилке. При лиофилизации граница фаз лед–пар перемещается вглубь материала или, в случае пористых и гетерогенных материалов, из мест, где сопротивление движению массы наименьшее. Движущей силой процесса сублимации является разница между давлением пара над поверхностью сублимации Piw (как давление насыщения, соответствующее температуре Ti поверхности сублимации) и над поверхностью испарителя Pa (как давление насыщения, соответствующее температуре поверхности Та, на которой происходит процесс ресублимации). Для инициирования сублимации давление в камере должно быть существенно ниже давления паров ресублимированного на конденсаторе льда.
Полагая, что лед сублимирует при 10 С, т. е. давление насыщения равно 260 Па, тогда: Gmax = 0,29 кг/(м2 с). Если температура сублимации льда упадет до 20 С, Gmax уменьшится вдвое, а при температуре сублимации 30 С Gmax достигнет значения 0,04 кг/(м2 с). Таким образом, при понижении рабочего давления в сублимационной камере способность к сублимации существенно снижается.
На практике это значение будет ниже из-за сопротивления движению массы, создаваемого сухим слоем. Устойчивость высушенного продукта к массопереносу (Rp) зависит от нескольких параметров, а именно:
(1) скорости замерзания, связанной с образованием кристаллов льда различного размера и морфологии;
(2) рецептура, связанная с количественным и качественным содержанием сухого вещества и общей толщиной слоя; и
(3) условия обработки при первичной сушке, связанные с возможным образованием микроколлапсов.
Тестировалась скорость сублимации во флаконах при давлении от 5 до 20 Па и температуре полок в диапазоне от 10 до 30 С. При давлении 15 Па и температуре полки 20 С они достигли скорости сублимации 0,17 г/ч; при давлении 5 Па и той же температуре она составляла 13 г/ч для флаконов, помещенных в переднюю часть сублиматора, и 0,11 и 0,8 г/ч в центре сублиматора. Эти результаты также показали, что эффект сублимации различается в зависимости от положения внутри камеры сублимационной сушки. Поэтому при определении давления процесса сублимационной сушки его значение не следует слишком сильно уменьшать без существенных причин. Чем выше ее значение, тем больше разница температур образующегося пара и конденсатора (чем выше температура, тем быстрее удаляется водяной пар из камеры).
Ограничением является химический состав сублимированного материала. Давление в камере сублимационной сушки должно быть достаточно низким, чтобы свободная вода в продукте затвердела. Это особенно важно для материалов с высоким содержанием моносахаридов и солей, присутствие которых снижает криоскопическую температуру, а также для материалов, содержащих криопротекторы. Давление в камере сублимационной сушки должно быть ниже 610 Па (приблизительное давление тройной точки воды). Обычно в случае растительного сырья оно составляет около 63–124 Па при температуре от 25 до 20 С и ниже. В фармацевтической промышленности (растворы активных белков, сахаров) этот диапазон составляет 5–20 Па.
Для того чтобы сублимация имела место, необходимо обеспечить теплоту фазового перехода, которая составляет 2885 кДж/кг. Чем выше движущая сила процесса теплообмена, тем выше тепловой поток и, следовательно, тем больше разница температур между материалом и источником тепла. Это различие является инструментом, позволяющим оператору процесса контролировать процесс движения тепла. Как сообщается в литературе, существуют различные механизмы теплопередачи при первичной сушке. Таким образом, общий эффект теплопереноса связан с прямой проводимостью через слой льда.
Ссылаясь на формулу, если это тепло передается через слой замерзшей воды толщиной 1 см, а разница температур между внутренней частью материала и его поверхностью составляет 10 К, то максимум 2,24 кВт/м2 передается на поверхность испарения. Этот поток эквивалентен сублимационной способности 7,9 _ 10 ^ 4 кг/(м2 с) льда. Это значение намного ниже по сравнению со значением Gmax. Таким образом, можно заключить, что лимитирующим фактором сублимации является перенос тепла через слой льда.
При исследовании зависимости скорости сублимации от температуры полки, обнаружилась пропорциональную связь между температурой полки и скоростью сублимации. При давлении 5 Па повышение температуры от 20 до 5 С это вызывало двукратное увеличение скорости сублимации, а в эксперименте, проведенном при давлении 15 Па, увеличение температуры полки от 30 до 17 С вызывало увеличение скорости сублимации с 0,08 до 0,20 г/ч. Эти результаты подтвердили, что перенос тепла через слой льда является фактором, ограничивающим скорость сублимации. Если в период сублимации не подается достаточная энергия, температура продукта падает до тех пор, пока соответствующее давление пара и давление в камере не достигнут динамического равновесия. В этот момент сетевой сублимации льда не наблюдается.
При неправильном выборе параметров процесса возможно разрушение структуры (уменьшение пористости), что крайне неблагоприятно из-за уменьшения удельной поверхности изделия. Как следствие, удлиняется время второго этапа сушки, ухудшается регидратационная способность продукта, продукт имеет более высокое конечное содержание воды и плохую визуальную оценку. Более того, это может привести к снижению стабильности продукта при хранении. Установлено, что сопротивление движению массы, оказываемое сухим слоем, зависит не только от условий замораживания, но и от параметров процесса. При одинаковых условиях давления, формы, толщины слоя и расположения в сублимационной камере сопротивление высушенного продукта уменьшалось с 1,94 до 1,37 мбар ч/г при повышении температуры полки от 30 до 17 С.
Вторая сушка — десорбция
Процесс десорбционной сушки, также известный как досушка, происходит при пониженном давлении с одновременным нагревом продукта до предполагаемого содержания воды, определяемого индивидуально для каждого сырья. На этом этапе скорость сушки существенно снижается по сравнению с процессом сублимации за счет малого количества воды, высокой термостойкости и массопереноса через пористый слой материала, а также связывания частиц воды компонентами сухое вещество, особенно образующее монослой.
Принято считать, что вода существует в твердых матрицах в трех различных формах, соответствующих определенным участкам изотермы сорбции. В первой области, соответствующей значениям активности воды ниже 0,2, молекулы воды образуют монослой, прочно связаны с твердой матрицей водородными связями и недоступны для реакции. Во второй области, соответствующей активности воды от 0,2 до 0,5, вода связана слабо, образуя многослойный слой. В этой области молекулы воды больше не образуют водородных связей с компонентами сухого вещества. Доминируют молекулярные взаимодействия вода-вода, что способствует образованию микроскопических областей конденсированной воды. Эта форма воды уже может представлять собой растворитель и реакционную среду. Третья форма воды соответствует активности воды более 0,5. Это относительно свободная вода, заполняет капилляры и при первичном высыхании подчиняется закону Рауля.
В процессе сублимационной сушки удаляется вода, которая в основном соответствует первым двум формам воды. Свободная вода кристаллизуется в процессе замораживания и удаляется на первой стадии сушки. Продолжительность вторичной сушки может составлять значительную долю времени процесса, особенно если влажность конечного продукта невелика. Конечное содержание влаги в лиофилизате является критическим параметром, поскольку оно определяет стабильность и стабильность продукта при хранении. Конечная равновесная влажность зависит от параметров десорбционной сушки. Слишком высокое или слишком низкое значение содержания влаги является неблагоприятным; слишком высокое значение нежелательно для длительного хранения, слишком низкое может повредить активный материал. Предполагается, что конечное равновесное содержание сухого вещества должно быть выше 95%. Для фармацевтических продуктов обычно целевое содержание сухого вещества достигает 98–99% и выше. При таком высоком содержании сухого вещества содержащаяся в монослое вода удаляется.
В зависимости от химического состава, строения и условий замерзания компоненты сухого вещества могут находиться в аморфном состоянии (всегда при высокой скорости замерзания) или в кристаллическом состоянии. В случае большого количества аморфных компонентов содержание воды после завершения сублимационной сушки потенциально может повлиять на стабильность при хранении. Ее содержание может составлять 5–20 % (в зависимости от содержания сухих веществ в препарате) от исходного содержания воды. С другой стороны, содержание воды в кристаллических материалах после завершения сублимации незначительно, поскольку вся доступная вода кристаллизуется на стадии замораживания.
Матрица сухого вещества также может поглощать воду, которая переносится с поверхности сублимации через «сухой» слой. В процессе десорбционной сушки температура нагрева материала должна быть ниже максимально допустимой температуры для материала из-за возможности термического разложения и возможности перехода в резиновое состояние. Таким образом, максимально допустимая температура обусловлена спецификой данного материала и определяется индивидуально. Для белковых препаратов максимально допустимая температура должна быть ниже 40 С , а для пищевых продуктов, фруктов и овощей ПДК может достигать 60–70 С и выше, но всегда ниже температуры стеклования.
Выполнение этого условия очень важно, поскольку оно влияет на стабильность хранения. Физико-химические свойства состояния стекла (молекулярная подвижность, вязкость, изменение вязкости, структурный распад, кристаллизация и др.) изменяются с изменением содержания воды. Когда стекловидный материал хранится при температуре ниже его Tg, скорость реакции снижается при низком содержании воды, поскольку диффузия и подвижность реагентов ограничены. По мере увеличения содержания воды Tg состава снижается до температуры ниже температуры хранения. При этом материал становится эластичным, подвижность молекул, входящих в состав сухого вещества, увеличивается, устойчивость продукта снижается. Поэтому в таком состоянии биоактивность ингредиентов может существенно измениться. По этой причине вторичная сушка существенно определяет характеристики лиофилизированного материала.
Независимо от причин, очень важно удалить оставшуюся воду после завершения лиофилизации. Чем меньше содержание воды, тем выше температура стеклования высушенного продукта (Tg), что существенно влияет на его стабильность при хранении. Высушенный продукт следует хранить при температуре значительно ниже его Tg, чтобы избежать разрушения структуры и растекания. Остаточная вода действует как пластификатор и увеличивает подвижность частиц сухого вещества, способствуя различного рода неблагоприятным превращениям. Скорость десорбции сильно зависит от температуры. Обнаружилось, что в обычном диапазоне температур, встречающемся при лиофилизации, десорбция происходит более чем в три раза быстрее при 40°С, чем при 10°С.
При вторичной сушке адсорбированная (незамерзшая) вода десорбируется. Установлено, что существует несколько механизмов удаления воды при вторичной сушке это:
(1) одновременная адсорбция и десорбция на границе раздела поверхности пор и газа,
(2) конвективный транспорт в порах,
(3) диффузия газа. в порах,
(4) диффузия воды в твердых частицах и
(5) диффузия воды на поверхности твердого тела.
Авторы пришли к выводу, что первые три механизма ограничивают скорость десорбции. Давление в камере обычно поддерживается на том же уровне, что и в первый период, или несколько ниже. Однако для увеличения скорости десорбции давление в камере следует сделать как можно более низким.
Было проведено исследование по разработке модели оптимизации условий вторичной сушки (давление в камере и температура полки) на основе предполагаемой влажности конечного продукта и предельно допустимых пределов температуры продукта. Установлено, что кратчайшее время, необходимое для достижения предполагаемой влажности, в первую очередь зависит от выбранного критерия завершения процесса, в том числе от среднего или максимального содержания влаги в сухом слое. В этом исследовании через определенное время было отмечено различное содержание воды в зависимости от положения образца в камере сублимационной сушки.
Модель эксперимента минимизировала продолжительность процесса за счет изменчивости профилей температуры полки и давления в камере во времени в пределах максимально допустимого предела температуры продукта в критических местах и требований к влажности конечного продукта. Обе эти модели предполагают одномерное движение сверху вниз границы сублимации и распределения температуры и влаги в пористом слое. Последующие исследования с учетом двустороннего движения тепла и массы подтвердили необходимость модификации параметров десорбции во время ее проведения. Дополнительным преимуществом этой процедуры является то, что содержание влаги в пробах, взятых в разных местах камеры, меньше варьируется. Исследование также предоставило информацию о количестве и расположении образцов, которые необходимо контролировать в режиме реального времени, чтобы гарантировать стабильность и качество продукта.
Недавние исследования по моделированию вторичной сушки были основаны на использовании модели динамической десорбции в качестве программного датчика для мониторинга вторичной сушки. Он связывает модель с измерением скорости десорбции, что позволяет определять остаточную влажность продукта и кинетический параметр десорбции в режиме реального времени. Отсюда можно в режиме реального времени оценить оставшееся количество воды в конце первой сушки, изменение влажности продукта во время вторичной сушки и время, оставшееся для достижения целевого содержания влаги. Был введен дополнительный аспект в предположения модели. Кроме того, они рассмотрели существенно различную кинетику десорбции молекул воды с разной степенью ассоциации с твердой матрицей, а также зависимость скорости десорбции от температуры. В результате была разработана модель равновесной влаги и кинетики десорбции лиофилизированного препарата молочнокислых бактерий.
Методы определения окончания первичной и вторичной сушки
Разделение механизмов массо- и теплопереноса при первичной и вторичной сушке, а также другие методы интенсификации процесса указывают на необходимость выявления момента перехода от первичной сушки к вторичной сушке. При первичной сушке часть материала представляет собой сухой слой, а часть — затвердевшую воду. Таким образом, четкой границы между первой и второй фазами сублимационной сушки нет, и оба процесса могут протекать одновременно в течение определенного времени. Учитывая, что первичная сушка представляет собой сублимацию затвердевшего растворителя, окончанием первичной сушки следует считать момент, когда сублимируется последний кристалл льда и в материале остается только связанная вода.
Контролируя процесс сублимационной сушки, можно обнаружить изменения интенсивности увеличения или уменьшения значений характерных для этого процесса параметров, таких как температура материала, влажность или давление водяного пара в камере сублимационной сушки. Меняется и ход кинетики потери материальной массы. Эти зависимости используются в методах определения окончания первичной сушки: сравнительном измерении давления Пирани, емкостном манометре, тесте на повышение давления, температуре продукта или температурной реакции поверхности полки, а также кинетике изменения массы.
При наличии водяного пара в камере сублимационной сушилки значения манометра Пирани, работающего по принципу теплопроводности, превышают показания емкостного манометра, показывающего абсолютное давление независимо от состава газа. Точка, в которой давление Пирани начинает быстро падать, является окончанием сублимации. Другим способом определения окончания первичной сушки является испытание повышением давления, которое основано на проверке того, скапливается ли сублимированный водяной пар из материала в камере сублимационной сушки. Это можно проверить, отключив на короткое время конденсационную камеру. Когда сублимация не завершена, давление в камере возрастает.
Температура продукта остается относительно постоянной на этапе первичной сушки до тех пор, пока происходит сублимация льда с последующим повышением температуры, но это также может означать перегрев материала и таяние льда. Поэтому также стоит оперативно контролировать изменение содержания воды (по изменению массы) и считать первичную сушку завершенной, когда содержание воды будет соответствовать многослойной емкости, определяемой на основании изотерм сорбции для данного продукта. Пример такого способа контроля показан на рисунке. На кривой скорости сушки представлены значения содержания воды, полученные через время, по истечении которого температура материала повысилась до криоскопической температуры как на поверхности, так и вдоль оси материала. Эти значения также являются значениями, при которых процесс сублимации завершается.
Достижение криоскопической температуры, когда лиофилизированный материал имеет содержание воды, превышающее содержание связанной воды, указывает на таяние льда (верхний рисунок); между тем, когда оно достигается при достаточно низком содержании воды, процесс идет правильно (нижний рисунок). Если масса материала не изменяется в течение 30 мин, можно считать, что равновесное содержание воды в условиях процесса достигнуто.